Ayer se reveló la historia de una mujer única en el mundo: una española que sufrió y superó 12 tumores, cinco de ellos malignos, antes de cumplir los 40 años. El primer cáncer se lo detectaron cuando tenía 2 y el último, a los 28.

Los médicos y científicos que la trataron no se explican cómo puede seguir viva. Su caso puede ayudar a mejorar el diagnóstico temprano y a desarrollar nuevos tratamientos oncológicos.

Médicos y científicos identifican un nuevo síndrome causado por una mutación nunca vista en humanos que multiplica la aparición de células malignas

El médico Miguel Urioste recuerda la primera vez que conoció a la paciente, una mujer que ahora tiene 36 años y cuya identidad se mantiene en reserva para proteger su privacidad. Fue en 2015.

Para entonces ya había pasado por cinco tratamientos oncológicos por tumores en varios órganos y cirugías para extirpar otras malformaciones no cancerosas. Nadie hasta ese momento había tratado de unir los puntos e intentar explicar qué estaba ocasionando una tasa de cáncer tan espectacular.

La mujer tenía talla pequeña, manchas en la piel, microcefalia, pero intelectualmente estaba perfecta, recuerda Urioste, jefe de la Unidad de Cáncer Familiar del Centro de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hasta que se jubiló el pasado enero. “Trazamos su árbol familiar y todo parecía en orden; los padres y hermanas no tenían problemas; no cuadraba con ningún cuadro clínico conocido”, añade.

Los investigadores analizaron varios genes de la paciente en busca de mutaciones habituales que multiplican el riesgo de sufrir tumores. Ninguno mostraba defectos. Entonces comenzó una búsqueda con una tecnología solo disponible en laboratorios punteros de investigación en biología molecular: la secuenciación de células únicas.

Este sistema permite extraer miles de células de la sangre del paciente y sus familiares, y leer el genoma completo de cada una de ellas.

Los resultados de la investigación, publicados ayer en Science Advances, develan que este caso único se debe a una mutación genética que nunca se había observado en humanos.

Esta mujer había heredado de cada uno de sus padres una copia mutada del gen MAD1L1. Las pocas referencias científicas que existían sobre mutaciones en este gen provenían de estudios con ratones: si el animal la tenía, nunca conseguía nacer vivo.

“Era muy difícil entender cómo esta mujer pudo sobrevivir con esta mutación; tenía que haber alguna otra cosa que la había ayudado a escapar”, explica Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO, que participó en los estudios genéticos de la paciente y su familia.

Desde que un espermatozoide fecunda un óvulo y se forma un embrión, cada célula lleva en su interior las instrucciones para crecer, multiplicarse, transformarse en neuronas, corazón o hueso, y dar lugar a un bebé sano.

Esas instrucciones son el genoma: un libro que contiene 3000 millones de letras de ADN estructuradas en 46 capítulos llamados cromosomas. El gen doblemente mutado de esta paciente hacía que el crecimiento celular enloqueciese.

Algunas células heredaban muchos más cromosomas de los que deberían y otras, muchos menos. Los propios mecanismos de seguridad del organismo deberían haber provocado un aborto natural, pero no fue así.

La clave de la supervivencia de esta mujer parece estar en su propia enfermedad. Hasta el 40% de sus células sanguíneas tienen muchos cromosomas de más o de menos, un tipo de defectos conocido como inestabilidad genómica, que es una marca inconfundible del cáncer.

El sistema inmune de la paciente había reaccionado a esta amenaza con una inflamación generalizada. Sus defensas estaban en alerta roja continua. La mutación la condenaba a sufrir cáncer con mucha más frecuencia, pero su sistema inmune estaba estimuladísimo, lo que favoreció que identificase y destruyese mejor las células tumorales, explica la bioquímica del CNIO Carolina Villarroya, primera autora del estudio.

“Su defecto genético acabó protegiéndola. Se curó muy bien de todos los tumores malignos tras la cirugía y los tratamientos; en parte gracias a su sistema inmune”, explica. Además, los tumores de esta mujer presentan una altísima inestabilidad genómica, lo que supone “un punto débil” para su supervivencia, añade la científica.

La paciente no volvió a desarrollar tumores desde 2014. Vive sola, tiene trabajo y hace una vida normal a pesar de tener que estar vigilada de cerca por los médicos. “He hablado con ella hace unos días y está fantástica”, resume Urioste.

Sin denominación

De momento, el equipo se resiste a nombrar una nueva enfermedad para esta paciente, porque solo se conoce un caso. Prefirieron incluirla en un grupo de dolencias de origen genético muy poco frecuentes conocidas como “aneuploidías en mosaico variegadas”.

Hasta ahora se conocían tres genes responsables de este trastorno. Las personas que lo sufren tienen más riesgo de cáncer y pueden desarrollar uno o dos tumores a lo largo de su vida. Sin duda esta cuarta causa, la mutación en MAD1L1, es la que más cáncer genera, dice Urioste.

“También esta es la paciente que sobrevivió más tiempo a esta clase de dolencia, porque la mayoría suele morir en la infancia”, destaca.

Los responsables del estudio creen que el caso extraordinario de esta paciente ayudará a mejorar el diagnóstico del cáncer y desarrollar nuevos tratamientos. Uno de los resultados más destacados es que los investigadores han conseguido detectar pequeñas colonias de células que presentan defectos cromosómicos característicos de la leucemia. Puede ser un precáncer. O no.

Este es el potencial de la secuenciación de célula única, resalta Malumbres. “Yo creo que esta tecnología debería estar en los hospitales de aquí a 10 años”, señala. Pero añade que no le gustaría estar en la piel de los médicos que detecten este tipo de defectos genéticos en un paciente y no puedan aplicar ningún tratamiento, porque aún no hay cáncer.

Para Urioste es obvio lo que deben hacer esos médicos: vigilar más de cerca al paciente para conseguir detectar el cáncer antes de lo que permiten los métodos actuales, lo que aumentaría las posibilidades de curación.

Desde 2005, la unidad que dirigía hasta enero dio consejo genético a más de 5000 pacientes y familiares. Urioste dice que “no es raro” que algún caso de cáncer hereditario pase desapercibido a los médicos en algunos hospitales públicos, en parte porque en España aún no existe la especialidad de genética clínica.

Por su parte, Villarroya destaca que el estudio de esta paciente puede revelar nuevas formas de estimular el sistema inmune de los enfermos para que detecte y elimine tumores; el mecanismo básico de los tratamientos oncológicos de inmunoterapia.

Ana Beatriz Sánchez Heras, especialista en cáncer familiar y hereditario de la Sociedad Española de Oncología Médica, que no participó en el estudio, resalta su importancia. “Es un trabajo que suma cocimiento a los muchos mecanismos y vías moleculares que favorecen la transformación maligna de las células. Tendrá sin duda aplicaciones clínicas inmediatas en el diagnóstico y posiblemente en el tratamiento de los cánceres”, opina.

Jair Tenorio, especialista en enfermedades raras de origen genético del Hospital La Paz, en Madrid, y descubridor del síndrome de Tenorio, destaca que esta puede ser una de las personas con más riesgo de tumores conocidas en todo el mundo.

“Yo creo que estamos ante una enfermedad nueva”, opina. Pero la última palabra, detalla, la tendrán los responsables del OMIM, la mayor base de datos mundial de trastornos de origen genético. Tal vez ellos decidan cómo llamarla.